AGENERASE 15 mg-ml, solution buvable, boîte de 1 flacon de 240 ml
Retiré du marché le : 25/06/2015
Dernière révision : 28/10/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : GLAXOSMITHKLINE
Source :
- Agenerase est indiqué, en association à d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement avec inhibiteur de protéase (IP). Le choix d'un traitement par amprénavir devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Le bénéfice d'Agenerase potentialisé par le ritonavir n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais reçu d'antiprotéase ni chez les patients en ayant déjà reçu.
- Le bénéfice d'Agenerase potentialisé par le ritonavir n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais reçu d'antiprotéase ni chez les patients en ayant déjà reçu.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- En raison du risque potentiel de toxicité dû à la quantité importante de propylèneglycol (excipient) dans la solution buvable, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes, les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique et les patients ayant une défaillance rénale. Agenerase solution buvable est également contre-indiqué chez les patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou par des préparations contenant de l'alcool (ex : solution buvable de ritonavir) ou du propylèneglycol (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Agenerase ne doit pas être co-administré avec les médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et ayant un index thérapeutique étroit. Ce type d'association peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments, et induire un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu'une arythmie cardiaque (ex : amiodarone, bépridil, quinidine, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide), une dépression respiratoire et/ou une sédation prolongée [ex : triazolam et midazolam administrés par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions)], une vasoconstriction spasmodique périphérique ou une ischémie et une ischémie des autres tissus, incluant une ischémie cérébrale ou du myocarde (ex : dérivés de l'ergot de seigle).
- L'administration concomitante de rifampicine avec Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique interactions).
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d'un traitement par amprénavir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique de l'amprénavir (voir rubrique interactions).
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
- Allaitement : des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir. Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- L'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
- La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
- Agenerase solution buvable contient de la vitamine E (46 UI/ml). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- En raison du risque potentiel de toxicité dû à la quantité importante de propylèneglycol (excipient) dans la solution buvable, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes, les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique et les patients ayant une défaillance rénale. Agenerase solution buvable est également contre-indiqué chez les patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou par des préparations contenant de l'alcool (ex : solution buvable de ritonavir) ou du propylèneglycol (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Agenerase ne doit pas être co-administré avec les médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et ayant un index thérapeutique étroit. Ce type d'association peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments, et induire un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu'une arythmie cardiaque (ex : amiodarone, bépridil, quinidine, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide), une dépression respiratoire et/ou une sédation prolongée [ex : triazolam et midazolam administrés par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions)], une vasoconstriction spasmodique périphérique ou une ischémie et une ischémie des autres tissus, incluant une ischémie cérébrale ou du myocarde (ex : dérivés de l'ergot de seigle).
- L'administration concomitante de rifampicine avec Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique interactions).
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d'un traitement par amprénavir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique de l'amprénavir (voir rubrique interactions).
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
- Allaitement : des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir. Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- L'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
- La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
- Agenerase solution buvable contient de la vitamine E (46 UI/ml). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.
- Les patients doivent être informés qu'Agenerase, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n'élimine pas le VIH. L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. La prévention du risque de transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH par les traitements antirétroviraux disponibles, y compris par Agenerase, n'a pas été démontrée. Les précautions appropriées doivent être maintenues.
- Sur la base des données de pharmacodynamie actuelles, l'amprénavir doit être utilisé en association à au moins deux autres antirétroviraux. Si l'amprénavir est utilisé en monothérapie, des souches virales résistantes apparaissent rapidement (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Atteinte hépatique : L'amprénavir et le propylèneglycol étant principalement métabolisés au niveau du foie, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications).
Les patients traités par Agenerase solution buvable, particulièrement les insuffisants rénaux ou les patients dont la capacité à métaboliser le propylèneglycol est diminuée (par exemple, patients d'origine asiatique) doivent être suivis avec attention en raison des effets secondaires potentiellement liés à la quantité élevée en propylèneglycol (550 mg/ml) contenue dans la solution buvable d'Agenerase. Ces effets secondaires sont : crises convulsives, obnubilations, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale et hémolyse. Pour les patients ayant une défaillance rénale, une insuffisance ou une défaillance hépatique, les enfants et les femmes enceintes, voir contre-indications. La co-administration d'Agenerase solution buvable avec le disulfirame ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou les préparations contenant de l'alcool (ex : ritonavir solution buvable) ou du propylèneglycol, est contre-indiquée (voir rubriques contre-indications, interactions).
- Interactions médicamenteuses :
. L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
. Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase étant fortement dépendant du cytochrome CYP3A4, l'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. La prudence est également recommandée lorsque Agenerase est administré avec l'atorvastatine, cette dernière étant métabolisée à moindre degré par le cytochrome CYP3A4. Dans ce cas, une diminution de la dose d'atorvastatine doit être envisagée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique interactions).
. La surveillance des concentrations est possible pour certaines substances pouvant induire des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital du patient, telles que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, les antidépresseurs tricycliques et la warfarine (contrôle de l'INR - International Normalised Ratio) ; ceci devrait réduire le risque potentiel de survenue de problèmes de tolérance lors de leur association avec Agenerase.
. L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
. Les anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) doivent être utilisés avec précaution. Agenerase peut être moins efficace en raison de la baisse des concentrations plasmatiques d'amprénavir chez les patients prenant ces médicaments simultanément (voir rubrique interactions).
. La surveillance des concentrations thérapeutiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) est recommandée quand ils sont co-administrés avec Agenerase (voir rubrique interactions).
. La prudence est conseillée en cas d'administration concomitante d'Agenerase et d'inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) (voir rubrique interactions).
. La prudence est conseillée en cas d'utilisation concomitante d'Agenerase et de la délavirdine (voir rubrique interactions).
. Une réduction de la dose de rifabutine d'au moins 50% est recommandée lorsqu'elle est administrée avec Agenerase. Lorsque le ritonavir est co-administré une réduction supplémentaire de dose peut être nécessaire (voir rubrique interactions).
. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
. L'administration concomitante d'amprénavir et de méthadone a entraîné une diminution des concentrations de méthadone. Par conséquent, les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'amprénavir devront être surveillés afin de détecter un éventuel syndrome de manque aux opiacés, en particulier si de faibles doses de ritonavir leur sont également administrées. Aucune recommandation d'adaptation posologique ne peut actuellement être faite pour l'amprénavir en cas de co-administration avec la méthadone.
- Agenerase solution buvable contient de la vitamine E (46 UI/ml). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.
- Agenerase solution buvable contient 1 mg de potassium par ml. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients insuffisants rénaux ou à des patients soumis à un régime hypokaliémiant.
- Agenerase solution buvable contient également 4 mg de sodium par ml. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients soumis à un régime hyposodé.
- Eruptions/réactions cutanées :
Eruptions/réactions cutanées : La plupart des patients ayant une éruption cutanée d'intensité légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Agenerase.
Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l'intensité du prurit et accélérer la résolution de l'éruption cutanée.
Le traitement par Agenerase devra être arrêté définitivement si l'éruption cutanée est associée à des symptômes systémiques, allergiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique effets indésirables).
- Hyperglycémie :
L'apparition de diabète sucré, d'hyperglycémie ou une aggravation de diabète préexistant ont été rapportées chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les cas d'hyperglycémie ont été sévères et également associés dans quelques cas à une acidocétose. Beaucoup de ces patients présentaient un tableau médical complexe ayant nécessité, dans certains cas, un traitement comprenant des médicaments ayant pu être associés à la survenue de diabète sucré ou d'hyperglycémie.
- Lipodystrophie :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Patients hémophiles :
Une augmentation des saignements, incluant l'apparition spontanée d'hématomes et d'hémarthroses, a été rapportée chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, ceci a nécessité l'administration de Facteur VIII supplémentaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit en cas d'arrêt. Une relation de cause à effet a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles devront donc être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Sur la base des données de pharmacodynamie actuelles, l'amprénavir doit être utilisé en association à au moins deux autres antirétroviraux. Si l'amprénavir est utilisé en monothérapie, des souches virales résistantes apparaissent rapidement (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Atteinte hépatique : L'amprénavir et le propylèneglycol étant principalement métabolisés au niveau du foie, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications).
Les patients traités par Agenerase solution buvable, particulièrement les insuffisants rénaux ou les patients dont la capacité à métaboliser le propylèneglycol est diminuée (par exemple, patients d'origine asiatique) doivent être suivis avec attention en raison des effets secondaires potentiellement liés à la quantité élevée en propylèneglycol (550 mg/ml) contenue dans la solution buvable d'Agenerase. Ces effets secondaires sont : crises convulsives, obnubilations, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale et hémolyse. Pour les patients ayant une défaillance rénale, une insuffisance ou une défaillance hépatique, les enfants et les femmes enceintes, voir contre-indications. La co-administration d'Agenerase solution buvable avec le disulfirame ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou les préparations contenant de l'alcool (ex : ritonavir solution buvable) ou du propylèneglycol, est contre-indiquée (voir rubriques contre-indications, interactions).
- Interactions médicamenteuses :
. L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
. Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase étant fortement dépendant du cytochrome CYP3A4, l'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. La prudence est également recommandée lorsque Agenerase est administré avec l'atorvastatine, cette dernière étant métabolisée à moindre degré par le cytochrome CYP3A4. Dans ce cas, une diminution de la dose d'atorvastatine doit être envisagée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique interactions).
. La surveillance des concentrations est possible pour certaines substances pouvant induire des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital du patient, telles que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, les antidépresseurs tricycliques et la warfarine (contrôle de l'INR - International Normalised Ratio) ; ceci devrait réduire le risque potentiel de survenue de problèmes de tolérance lors de leur association avec Agenerase.
. L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
. Les anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) doivent être utilisés avec précaution. Agenerase peut être moins efficace en raison de la baisse des concentrations plasmatiques d'amprénavir chez les patients prenant ces médicaments simultanément (voir rubrique interactions).
. La surveillance des concentrations thérapeutiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) est recommandée quand ils sont co-administrés avec Agenerase (voir rubrique interactions).
. La prudence est conseillée en cas d'administration concomitante d'Agenerase et d'inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) (voir rubrique interactions).
. La prudence est conseillée en cas d'utilisation concomitante d'Agenerase et de la délavirdine (voir rubrique interactions).
. Une réduction de la dose de rifabutine d'au moins 50% est recommandée lorsqu'elle est administrée avec Agenerase. Lorsque le ritonavir est co-administré une réduction supplémentaire de dose peut être nécessaire (voir rubrique interactions).
. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
. L'administration concomitante d'amprénavir et de méthadone a entraîné une diminution des concentrations de méthadone. Par conséquent, les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'amprénavir devront être surveillés afin de détecter un éventuel syndrome de manque aux opiacés, en particulier si de faibles doses de ritonavir leur sont également administrées. Aucune recommandation d'adaptation posologique ne peut actuellement être faite pour l'amprénavir en cas de co-administration avec la méthadone.
- Agenerase solution buvable contient de la vitamine E (46 UI/ml). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.
- Agenerase solution buvable contient 1 mg de potassium par ml. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients insuffisants rénaux ou à des patients soumis à un régime hypokaliémiant.
- Agenerase solution buvable contient également 4 mg de sodium par ml. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients soumis à un régime hyposodé.
- Eruptions/réactions cutanées :
Eruptions/réactions cutanées : La plupart des patients ayant une éruption cutanée d'intensité légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Agenerase.
Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l'intensité du prurit et accélérer la résolution de l'éruption cutanée.
Le traitement par Agenerase devra être arrêté définitivement si l'éruption cutanée est associée à des symptômes systémiques, allergiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique effets indésirables).
- Hyperglycémie :
L'apparition de diabète sucré, d'hyperglycémie ou une aggravation de diabète préexistant ont été rapportées chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les cas d'hyperglycémie ont été sévères et également associés dans quelques cas à une acidocétose. Beaucoup de ces patients présentaient un tableau médical complexe ayant nécessité, dans certains cas, un traitement comprenant des médicaments ayant pu être associés à la survenue de diabète sucré ou d'hyperglycémie.
- Lipodystrophie :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Patients hémophiles :
Une augmentation des saignements, incluant l'apparition spontanée d'hématomes et d'hémarthroses, a été rapportée chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, ceci a nécessité l'administration de Facteur VIII supplémentaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit en cas d'arrêt. Une relation de cause à effet a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles devront donc être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Le profil de tolérance d'Agenerase a été étudié chez l'adulte et l'enfant âgé de 4 ans ou plus, au cours d'essais cliniques contrôlés, en association à divers autres médicaments antirétroviraux. Les effets indésirables considérés comme liés à Agenerase sont : troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées et paresthésies buccales ou péribuccales. La majorité des effets indésirables associés au traitement par Agenerase a été d'intensité légère à modérée, de survenue précoce et a rarement nécessité la modification du traitement. Pour beaucoup d'entre eux, l'étude de causalité n'a pas pu formellement distinguer la responsabilité du traitement de celle de l'évolution de l'infection par le VIH et des traitements associés.
- Chez l'enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l'adulte.
- Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence (classification MedDRA). Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :
Très fréquent > = 1/10.
Fréquent > = 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent > = 1/1000 et < 1/100.
Rare > = 1/10000 et < 1/1000.
- Les événements suivants ont été classés en fonction de leur fréquence, sur la base des données issues des essais cliniques et après commercialisation.
- La plupart des événements listés ci-dessous sont issus de deux études cliniques (PROAB3001, PROAB3006) réalisées chez des patients non préalablement traités par inhibiteur de protéase et recevant 1200 mg d'Agenerase deux fois par jour. Sont inclus les événements (Grade 2-4) rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux traitements de ces essais, ainsi que les anomalies biologiques de Grade 3-4 apparues au cours du traitement. A noter que les fréquences des événements rapportés dans les bras comparateurs ne sont pas mentionnées.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Elévation des triglycérides, élévation de l'amylase, redistribution anormale de la masse grasse, anorexie.
. Peu fréquent : Hyperglycémie, hypercholestérolémie.
L'élévation des triglycérides et de l'amylase, et l'hyperglycémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Les élévations du taux de cholestérol étaient d'intensité de Grade 3-4.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Avec l'amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001. Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines. Dans l'étude PROAB3006, 7 cas (3%) sur 245 patients préalablement traités par analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été rapportés dans le groupe amprénavir et 27 cas (11%) sur 241 dans le groupe indinavir, sur une durée médiane de 56 semaines (p < 0,001).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Troubles de l'humeur, épisodes dépressifs.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalées.
. Fréquent : Paresthésies buccales/péribuccales, tremblements, troubles du sommeil.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Diarrhée, nausées, flatulences, vomissements.
. Fréquent : Douleur et inconfort abdominal, symptômes dyspeptiques, selles molles.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent : Elévation des transaminases.
. Peu fréquent : Hyperbilirubinémie.
L'élévation des transaminases et l'hyperbilirubinémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion. La quasi-totalité des sujets ayant un bilan hépatique anormal était infectée par le virus de l'hépatite B ou C.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : Eruption cutanée.
. Peu fréquent : Angioedème.
. Rare : Syndrome de Stevens-Johnson.
En général, les éruptions cutanées ont été d'intensité légère à modérée, érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, survenant au cours de la deuxième semaine de traitement et disparaissant spontanément en deux semaines, sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'amprénavir. Un taux plus élevé d'éruptions cutanées a été rapporté chez les sujets traités par amprénavir en association avec l'éfavirenz. Des éruptions cutanées sévères ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital sont survenues chez les patients traités par amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Une élévation des CPK, des myalgies, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
- Bien que limitée, l'expérience liée à l'utilisation d'Agenerase solution buvable montre un profil de tolérance similaire à celui des capsules.
- Chez les patients préalablement traités par inhibiteurs de protéase et recevant 600 mg de capsules d'Agenerase deux fois par jour associé à de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour), la nature et la fréquence des effets indésirables (Grade 2-4) et les anomalies biologiques de Grade 3/4 se sont montrées similaires à celles observées après administration d'Agenerase seul, à l'exception d'une augmentation des taux de triglycérides et des taux de CPK, très fréquemment observée chez les patients recevant Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir.
- Chez l'enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l'adulte.
- Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence (classification MedDRA). Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :
Très fréquent > = 1/10.
Fréquent > = 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent > = 1/1000 et < 1/100.
Rare > = 1/10000 et < 1/1000.
- Les événements suivants ont été classés en fonction de leur fréquence, sur la base des données issues des essais cliniques et après commercialisation.
- La plupart des événements listés ci-dessous sont issus de deux études cliniques (PROAB3001, PROAB3006) réalisées chez des patients non préalablement traités par inhibiteur de protéase et recevant 1200 mg d'Agenerase deux fois par jour. Sont inclus les événements (Grade 2-4) rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux traitements de ces essais, ainsi que les anomalies biologiques de Grade 3-4 apparues au cours du traitement. A noter que les fréquences des événements rapportés dans les bras comparateurs ne sont pas mentionnées.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Elévation des triglycérides, élévation de l'amylase, redistribution anormale de la masse grasse, anorexie.
. Peu fréquent : Hyperglycémie, hypercholestérolémie.
L'élévation des triglycérides et de l'amylase, et l'hyperglycémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Les élévations du taux de cholestérol étaient d'intensité de Grade 3-4.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Avec l'amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001. Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines. Dans l'étude PROAB3006, 7 cas (3%) sur 245 patients préalablement traités par analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été rapportés dans le groupe amprénavir et 27 cas (11%) sur 241 dans le groupe indinavir, sur une durée médiane de 56 semaines (p < 0,001).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Troubles de l'humeur, épisodes dépressifs.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalées.
. Fréquent : Paresthésies buccales/péribuccales, tremblements, troubles du sommeil.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Diarrhée, nausées, flatulences, vomissements.
. Fréquent : Douleur et inconfort abdominal, symptômes dyspeptiques, selles molles.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent : Elévation des transaminases.
. Peu fréquent : Hyperbilirubinémie.
L'élévation des transaminases et l'hyperbilirubinémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion. La quasi-totalité des sujets ayant un bilan hépatique anormal était infectée par le virus de l'hépatite B ou C.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : Eruption cutanée.
. Peu fréquent : Angioedème.
. Rare : Syndrome de Stevens-Johnson.
En général, les éruptions cutanées ont été d'intensité légère à modérée, érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, survenant au cours de la deuxième semaine de traitement et disparaissant spontanément en deux semaines, sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'amprénavir. Un taux plus élevé d'éruptions cutanées a été rapporté chez les sujets traités par amprénavir en association avec l'éfavirenz. Des éruptions cutanées sévères ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital sont survenues chez les patients traités par amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Une élévation des CPK, des myalgies, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
- Bien que limitée, l'expérience liée à l'utilisation d'Agenerase solution buvable montre un profil de tolérance similaire à celui des capsules.
- Chez les patients préalablement traités par inhibiteurs de protéase et recevant 600 mg de capsules d'Agenerase deux fois par jour associé à de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour), la nature et la fréquence des effets indésirables (Grade 2-4) et les anomalies biologiques de Grade 3/4 se sont montrées similaires à celles observées après administration d'Agenerase seul, à l'exception d'une augmentation des taux de triglycérides et des taux de CPK, très fréquemment observée chez les patients recevant Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir.
SURVEILLANCE du traitement :
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).
Grossesse :
Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Agenerase solution buvable ne devrait pas être utilisé durant la grossesse en raison du risque de toxicité potentielle du propylèneglycol pour le foetus (voir rubrique contre-indications).
Allaitement :
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir.
Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Agenerase solution buvable ne devrait pas être utilisé durant la grossesse en raison du risque de toxicité potentielle du propylèneglycol pour le foetus (voir rubrique contre-indications).
Allaitement :
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir.
Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
L'amprénavir est principalement métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l'activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir. De la même façon, l'amprénavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments qui suivent cette voie métabolique.
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES (voir rubrique contre-indications) :
- Substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit :
Agenerase ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments à index thérapeutique étroit contenant des principes actifs substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). La co-administration peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces principes actifs, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et entraînant des effets indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital comme des arythmies cardiaques (ex : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou des vasospasmes périphériques ou des ischémies (ex : ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique contre-indications).
- Rifampicine :
La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Il a été montré qu'elle est responsable d'une diminution de 82% de l'ASC (Aire Sous la Courbe) de l'amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d'augmentation de la dose d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l'ASC de l'amprénavir, une fréquence élevée d'altérations de la fonction hépatique a été observée.
L'administration concomitante de rifampicine et d'Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Millepertuis (Hypericum perforatum) :
L'administration concomitante d'amprénavir et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution du taux sérique de l'amprénavir, en raison de l'effet inducteur du millepertuis sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec Agenerase. Chez les patients prenant déjà du millepertuis, les taux d'amprénavir et si possible la charge virale doivent être vérifiés, et le traitement par millepertuis arrêté. Il est possible que les taux d'amprénavir augmentent à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de l'amprénavir pourra alors être nécessaire. L'effet inducteur peut persister au minimum deux semaines après l'arrêt du millepertuis.
AUTRES COMBINAISONS :
A noter que les données ci-dessous concernant les interactions avec l'amprénavir ont été obtenues chez l'adulte.
TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX :
- Inhibiteurs de protéase (IP) :
. Indinavir : L'ASC, les Cmin et Cmax de l'indinavir, en association à l'amprénavir, sont diminuées respectivement de 38%, 27% et 22%. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 33%, 25% et 18%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Saquinavir : L'ASC et la Cmin du saquinavir, en association à l'amprénavir, sont diminuées respectivement de 19% et 48% alors que la Cmax du saquinavir est augmentée de 21%. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont diminuées respectivement de 32%, 14% et 37%.
Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Nelfinavir : L'ASC, les Cmin et Cmax du nelfinavir, en association à l'amprénavir, sont augmentées respectivement de 15%, 14% et 12%. La Cmax de l'amprénavir est diminuée de 14% alors que l'ASC et la Cmin sont augmentées respectivement de 9% et 189%.
Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration (voir également éfavirenz ci-après).
. Ritonavir : L'ASC et la Cmin d'amprénavir sont augmentées respectivement de 64% et 508% et la Cmax diminuée de 30% lorsque le ritonavir (100 mg deux fois par jour) est co-administré avec les capsules d'amprénavir (600 mg deux fois par jour) par rapport aux valeurs obtenues après administration de 1200 mg d'amprénavir en capsules deux fois par jour. Le schéma posologique suivant : 600 mg d'amprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, a été utilisé dans les essais cliniques, ce qui a permis de confirmer la tolérance et l'efficacité de cette posologie.
Agenerase solution buvable et ritonavir solution buvable ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique contre-indications).
. Lopinavir/ritonavir (Kaletra) : dans une étude clinique de pharmacocinétique en ouvert, chez des sujets non à jeun, l'ASC, la Cmax et la Cmin du lopinavir ont été diminuées de respectivement 38%, 28% et 52% lorsque l'amprénavir (750 mg deux fois par jour) a été associé au Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour). Dans cette même étude, l'ASC, la Cmax et la Cmin de l'amprénavir ont été augmentées de respectivement 72%, 12% et 483% lorsque Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour) a été co-administré à l'amprénavir (750 mg deux fois par jour) par rapport aux valeurs observées après administration de la posologie standard d'amprénavir (1200 mg deux fois par jour).
Les valeurs plasmatiques de la Cmin de l'amprénavir obtenues après administration de l'association d'amprénavir (600 mg deux fois par jour) et de Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour) sont environ 40 à 50% inférieures à celles obtenues lorsque l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) est associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour).
L'adjonction de doses supplémentaires de ritonavir à l'association amprénavir et Kaletra augmente la Cmin du lopinavir, mais pas celle de l'amprénavir.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir et de Kaletra. Une surveillance étroite est recommandée, car l'efficacité et la tolérance de cette association ne sont pas connues.
- Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) :
. Zidovudine : L'ASC et la Cmax de la zidovudine, en association à l'amprénavir, sont augmentées respectivement de 31% et 40%. L'ASC et la Cmax de l'amprénavir sont inchangées. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Lamivudine : L'ASC et la Cmax de la lamivudine et de l'amprénavir sont inchangées en cas de co-administration. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Abacavir : L'ASC, les Cmin et Cmax de l'abacavir sont inchangées lorsqu'il est associé à l'amprénavir. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 29%, 27% et 47%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Didanosine : Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée après co-administration d'Agenerase et didanosine. Cependant, en raison de la présence d'un anti-acide dans sa composition, il est recommandé que la didanosine soit administrée à au moins une heure d'intervalle de l'Agenerase (voir ci-après "anti-acides").
- Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) :
. Efavirenz : Une diminution d'environ 40% des Cmax, ASC et Cmin de l'amprénavir a été observée lorsque l'éfavirenz est associé à l'amprénavir chez l'adulte. Lorsque l'amprénavir est associé au ritonavir, l'effet de l'éfavirenz est compensé par l'effet pharmacocinétique "booster" du ritonavir. Par conséquent, si l'éfavirenz est co-administré avec l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
De plus, en cas de co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le nelfinavir, aucun ajustement posologique de ces trois médicaments n'est nécessaire.
La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir avec un autre inhibiteur de protéase et l'éfavirenz chez les enfants.
. Névirapine : Compte tenu de son effet connu sur d'autres inhibiteurs de protéase et des données disponibles limitées, la névirapine pourrait diminuer la concentration sérique de l'amprénavir.
. Délavirdine : Quand l'amprénavir est associé à la délavirdine, l'ASC, les Cmax et Cmin de la délavirdine sont diminuées de respectivement 61%, 47% et 88%. L'ASC, les Cmax et Cmin de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 130%, 40% et 125%.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir et de délavirdine. Des précautions sont à prendre si ces médicaments sont utilisés de manière concomitante, car la délavirdine peut être moins efficace en raison d'une diminution des concentrations plasmatiques à un niveau potentiellement sous-thérapeutique.
ANTIBIOTIQUES/ANTIFONGIQUES :
- Rifabutine : La co-administration de l'amprénavir avec la rifabutine augmente de 193% l'ASC de la rifabutine, majorant les effets indésirables liés à la rifabutine. L'augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine résulte probablement de l'inhibition par l'amprénavir du métabolisme de la rifabutine par le cytochrome CYP3A4. Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible, si la co-administration avec Agenerase s'avère cliniquement nécessaire, il est conseillé de diminuer la posologie recommandée de rifabutine d'au moins 50%.
- Clarithromycine : L'ASC et la Cmin de la clarithromycine sont inchangées et la Cmax diminuée de 10% lorsqu'elle est associée à l'amprénavir. Les ASC, Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 18%, 39% et 15%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
- Erythromycine : Aucune étude pharmacocinétique d'Agenerase associé à l'érythromycine n'a été réalisée. Cependant, les taux plasmatiques de ces deux médicaments peuvent être augmentés en cas de co-administration.
- Kétoconazole/Itraconazole : L'ASC et la Cmax du kétoconazole sont augmentées respectivement de 44% et 19% lorsqu'il est associé à l'amprénavir seul. L'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont respectivement augmenté de 31% et diminué de 16%. Il est attendu que les concentrations d'itraconazole augmentent de la même façon que celles du kétoconazole. Aucun ajustement posologique de ces médicaments n'est nécessaire lorsque le kétoconazole ou l'itraconazole est administré en association à l'amprénavir seul.
- Métronidazole : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients traités par métronidazole (voir rubrique contre-indications).
AUTRES INTERACTIONS POSSIBLES :
D'autres médicaments listés ci-dessous (substrats, inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A4) peuvent entraîner des interactions lorsqu'ils sont co-administrés avec Agenerase. La signification clinique de ces interactions potentielles n'est pas connue et n'a pas été étudiée. Une surveillance de la tolérance de ces médicaments devra donc être réalisée lorsqu'ils sont utilisés en association avec Agenerase.
- Alcool et inhibiteurs du métabolisme de l'alcool : Agenerase solution buvable contient du propylèneglycol (550 mg/ml) qui est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase. Par conséquent, l'utilisation concomitante avec le disulfirame ou tout autre médicament diminuant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole) ou les préparations contenant de l'alcool (ex : ritonavir solution buvable) ou du propylèneglycol, est contre-indiquée (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
- Anti-acides : compte tenu des données disponibles avec les autres inhibiteurs de protéase, il est conseillé de ne pas prendre simultanément d'anti-acide avec Agenerase, en raison du risque de diminution de son absorption. Il est recommandé de prendre les anti-acides à distance d'Agenerase (au moins une heure).
- Anticonvulsivants : l'administration concomitante d'amprénavir et de principes actifs anticonvulsivants connus comme étant des inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir. Ces combinaisons doivent être utilisées avec précaution et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Inhibiteurs calciques : l'amprénavir peut augmenter les concentrations sériques des inhibiteurs calciques tels l'amlodipine, le diltiazem, la félodipine, l'isradipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine et le vérapamil, ce qui peut induire une augmentation de leur activité et de leur toxicité.
- Produits utilisés dans les troubles de l'érection : compte tenu des données disponibles avec les autres inhibiteurs de protéase, une attention particulière devra être portée en cas de prescription d'inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) chez les patients traités par Agenerase.
L'administration concomitante avec l'Agenerase peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la PDE5, avec un risque d'effets secondaires, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir) : dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les concentrations de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
Par conséquent, l'administration concomitante d'Agenerase/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
- Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du cytochrome CYP3A4, comme la lovastatine et la simvastatine, peuvent atteindre des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de co-administration avec Agenerase. Comme les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Agenerase n'est pas recommandée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du cytochrome CYP3A4. En cas d'administration avec Agenerase, les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine doivent être administrées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du cytochrome CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec les inhibiteurs de protéase. Si un traitement avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.
- Immunosuppresseurs : une surveillance fréquente des concentrations thérapeutiques des immunosuppresseurs est recommandée jusqu'à leur stabilisation, les concentrations plasmatiques de ciclosporine, de rapamycine et de tacrolimus pouvant être augmentées lorsque ceux-ci sont co-administrés avec l'amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Midazolam : le midazolam est très largement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. La co-administration avec Agenerase, avec ou sans ritonavir, peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration d'Agenerase avec les benzodiazépines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, Agenerase ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration d'Agenerase avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam, de 3 à 4 fois leur valeur. Si Agenerase, avec ou sans ritonavir, est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
- Méthadone et dérivés opiacés : l'administration concomitante de méthadone et d'amprénavir a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC de l'énantiomère actif de la méthadone (énantiomère R) de respectivement 25% et 13%, ainsi qu'une diminution de la Cmax, de l'ASC et de la Cmin de l'énantiomère inactif de la méthadone (énantiomère S) de respectivement 48%, 40% et 23%. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'amprénavir devront être surveillés afin de détecter un éventuel syndrome de manque aux opiacés, en particulier si de faibles doses de ritonavir leur sont également administrées. L'administration concomitante de méthadone et d'amprénavir a entraîné une diminution de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin sériques de l'amprénavir de respectivement 30%, 27% et 25% par rapport aux valeurs décrites dans un groupe contrôle historique non apparié. Aucune recommandation d'adaptation posologique ne peut actuellement être faite pour l'amprénavir en cas de co-administration avec la méthadone en raison du manque de fiabilité inhérent aux contrôles historiques non appariés.
- Anticoagulants oraux : une surveillance accrue de l'INR est recommandée lors de l'administration d'Agenerase avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux, en raison d'une possible diminution ou augmentation de leur effet antithrombotique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Stéroïdes : des interactions sont possibles entre les oestrogènes et les progestatifs et l'amprénavir.
Cependant, les informations disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions.
L'administration concomitante de 0,035 mg d'éthinylestradiol et 1,0 mg de noréthistérone a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmin de l'amprénavir de respectivement 22% et 20%, la Cmax étant inchangée. La Cmin de l'éthinylestradiol a été augmentée de 32%, alors que l'ASC et la Cmin de la noréthistérone ont été augmentées de respectivement 18% et 45%. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception.
- Antidépresseurs tricycliques : une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables des antidépresseurs tricycliques (par exemple désipramine et nortriptyline) est recommandée lorsqu'ils sont administrés simultanément à l'Agenerase (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Autres agents : une augmentation des concentrations plasmatiques de certains produits peut également être observée en cas d'association avec l'amprénavir. Ceux-ci incluent : clozapine, cimétidine, dapsone, et loratadine.
Certaines substances [ex : lidocaïne (par voie systémique) et halofantrine] administrées avec Agenerase peuvent entraîner des effets indésirables graves. Leur utilisation concomitante n'est pas recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES (voir rubrique contre-indications) :
- Substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit :
Agenerase ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments à index thérapeutique étroit contenant des principes actifs substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). La co-administration peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces principes actifs, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et entraînant des effets indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital comme des arythmies cardiaques (ex : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou des vasospasmes périphériques ou des ischémies (ex : ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique contre-indications).
- Rifampicine :
La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Il a été montré qu'elle est responsable d'une diminution de 82% de l'ASC (Aire Sous la Courbe) de l'amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d'augmentation de la dose d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l'ASC de l'amprénavir, une fréquence élevée d'altérations de la fonction hépatique a été observée.
L'administration concomitante de rifampicine et d'Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Millepertuis (Hypericum perforatum) :
L'administration concomitante d'amprénavir et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution du taux sérique de l'amprénavir, en raison de l'effet inducteur du millepertuis sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec Agenerase. Chez les patients prenant déjà du millepertuis, les taux d'amprénavir et si possible la charge virale doivent être vérifiés, et le traitement par millepertuis arrêté. Il est possible que les taux d'amprénavir augmentent à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de l'amprénavir pourra alors être nécessaire. L'effet inducteur peut persister au minimum deux semaines après l'arrêt du millepertuis.
AUTRES COMBINAISONS :
A noter que les données ci-dessous concernant les interactions avec l'amprénavir ont été obtenues chez l'adulte.
TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX :
- Inhibiteurs de protéase (IP) :
. Indinavir : L'ASC, les Cmin et Cmax de l'indinavir, en association à l'amprénavir, sont diminuées respectivement de 38%, 27% et 22%. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 33%, 25% et 18%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Saquinavir : L'ASC et la Cmin du saquinavir, en association à l'amprénavir, sont diminuées respectivement de 19% et 48% alors que la Cmax du saquinavir est augmentée de 21%. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont diminuées respectivement de 32%, 14% et 37%.
Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Nelfinavir : L'ASC, les Cmin et Cmax du nelfinavir, en association à l'amprénavir, sont augmentées respectivement de 15%, 14% et 12%. La Cmax de l'amprénavir est diminuée de 14% alors que l'ASC et la Cmin sont augmentées respectivement de 9% et 189%.
Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration (voir également éfavirenz ci-après).
. Ritonavir : L'ASC et la Cmin d'amprénavir sont augmentées respectivement de 64% et 508% et la Cmax diminuée de 30% lorsque le ritonavir (100 mg deux fois par jour) est co-administré avec les capsules d'amprénavir (600 mg deux fois par jour) par rapport aux valeurs obtenues après administration de 1200 mg d'amprénavir en capsules deux fois par jour. Le schéma posologique suivant : 600 mg d'amprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, a été utilisé dans les essais cliniques, ce qui a permis de confirmer la tolérance et l'efficacité de cette posologie.
Agenerase solution buvable et ritonavir solution buvable ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique contre-indications).
. Lopinavir/ritonavir (Kaletra) : dans une étude clinique de pharmacocinétique en ouvert, chez des sujets non à jeun, l'ASC, la Cmax et la Cmin du lopinavir ont été diminuées de respectivement 38%, 28% et 52% lorsque l'amprénavir (750 mg deux fois par jour) a été associé au Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour). Dans cette même étude, l'ASC, la Cmax et la Cmin de l'amprénavir ont été augmentées de respectivement 72%, 12% et 483% lorsque Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour) a été co-administré à l'amprénavir (750 mg deux fois par jour) par rapport aux valeurs observées après administration de la posologie standard d'amprénavir (1200 mg deux fois par jour).
Les valeurs plasmatiques de la Cmin de l'amprénavir obtenues après administration de l'association d'amprénavir (600 mg deux fois par jour) et de Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour) sont environ 40 à 50% inférieures à celles obtenues lorsque l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) est associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour).
L'adjonction de doses supplémentaires de ritonavir à l'association amprénavir et Kaletra augmente la Cmin du lopinavir, mais pas celle de l'amprénavir.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir et de Kaletra. Une surveillance étroite est recommandée, car l'efficacité et la tolérance de cette association ne sont pas connues.
- Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) :
. Zidovudine : L'ASC et la Cmax de la zidovudine, en association à l'amprénavir, sont augmentées respectivement de 31% et 40%. L'ASC et la Cmax de l'amprénavir sont inchangées. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Lamivudine : L'ASC et la Cmax de la lamivudine et de l'amprénavir sont inchangées en cas de co-administration. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Abacavir : L'ASC, les Cmin et Cmax de l'abacavir sont inchangées lorsqu'il est associé à l'amprénavir. L'ASC, les Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 29%, 27% et 47%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
. Didanosine : Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée après co-administration d'Agenerase et didanosine. Cependant, en raison de la présence d'un anti-acide dans sa composition, il est recommandé que la didanosine soit administrée à au moins une heure d'intervalle de l'Agenerase (voir ci-après "anti-acides").
- Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) :
. Efavirenz : Une diminution d'environ 40% des Cmax, ASC et Cmin de l'amprénavir a été observée lorsque l'éfavirenz est associé à l'amprénavir chez l'adulte. Lorsque l'amprénavir est associé au ritonavir, l'effet de l'éfavirenz est compensé par l'effet pharmacocinétique "booster" du ritonavir. Par conséquent, si l'éfavirenz est co-administré avec l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
De plus, en cas de co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le nelfinavir, aucun ajustement posologique de ces trois médicaments n'est nécessaire.
La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir avec un autre inhibiteur de protéase et l'éfavirenz chez les enfants.
. Névirapine : Compte tenu de son effet connu sur d'autres inhibiteurs de protéase et des données disponibles limitées, la névirapine pourrait diminuer la concentration sérique de l'amprénavir.
. Délavirdine : Quand l'amprénavir est associé à la délavirdine, l'ASC, les Cmax et Cmin de la délavirdine sont diminuées de respectivement 61%, 47% et 88%. L'ASC, les Cmax et Cmin de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 130%, 40% et 125%.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d'amprénavir et de délavirdine. Des précautions sont à prendre si ces médicaments sont utilisés de manière concomitante, car la délavirdine peut être moins efficace en raison d'une diminution des concentrations plasmatiques à un niveau potentiellement sous-thérapeutique.
ANTIBIOTIQUES/ANTIFONGIQUES :
- Rifabutine : La co-administration de l'amprénavir avec la rifabutine augmente de 193% l'ASC de la rifabutine, majorant les effets indésirables liés à la rifabutine. L'augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine résulte probablement de l'inhibition par l'amprénavir du métabolisme de la rifabutine par le cytochrome CYP3A4. Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible, si la co-administration avec Agenerase s'avère cliniquement nécessaire, il est conseillé de diminuer la posologie recommandée de rifabutine d'au moins 50%.
- Clarithromycine : L'ASC et la Cmin de la clarithromycine sont inchangées et la Cmax diminuée de 10% lorsqu'elle est associée à l'amprénavir. Les ASC, Cmin et Cmax de l'amprénavir sont augmentées respectivement de 18%, 39% et 15%. Aucun ajustement posologique de ces deux médicaments n'est nécessaire en cas de co-administration.
- Erythromycine : Aucune étude pharmacocinétique d'Agenerase associé à l'érythromycine n'a été réalisée. Cependant, les taux plasmatiques de ces deux médicaments peuvent être augmentés en cas de co-administration.
- Kétoconazole/Itraconazole : L'ASC et la Cmax du kétoconazole sont augmentées respectivement de 44% et 19% lorsqu'il est associé à l'amprénavir seul. L'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont respectivement augmenté de 31% et diminué de 16%. Il est attendu que les concentrations d'itraconazole augmentent de la même façon que celles du kétoconazole. Aucun ajustement posologique de ces médicaments n'est nécessaire lorsque le kétoconazole ou l'itraconazole est administré en association à l'amprénavir seul.
- Métronidazole : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients traités par métronidazole (voir rubrique contre-indications).
AUTRES INTERACTIONS POSSIBLES :
D'autres médicaments listés ci-dessous (substrats, inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A4) peuvent entraîner des interactions lorsqu'ils sont co-administrés avec Agenerase. La signification clinique de ces interactions potentielles n'est pas connue et n'a pas été étudiée. Une surveillance de la tolérance de ces médicaments devra donc être réalisée lorsqu'ils sont utilisés en association avec Agenerase.
- Alcool et inhibiteurs du métabolisme de l'alcool : Agenerase solution buvable contient du propylèneglycol (550 mg/ml) qui est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase. Par conséquent, l'utilisation concomitante avec le disulfirame ou tout autre médicament diminuant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole) ou les préparations contenant de l'alcool (ex : ritonavir solution buvable) ou du propylèneglycol, est contre-indiquée (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
- Anti-acides : compte tenu des données disponibles avec les autres inhibiteurs de protéase, il est conseillé de ne pas prendre simultanément d'anti-acide avec Agenerase, en raison du risque de diminution de son absorption. Il est recommandé de prendre les anti-acides à distance d'Agenerase (au moins une heure).
- Anticonvulsivants : l'administration concomitante d'amprénavir et de principes actifs anticonvulsivants connus comme étant des inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir. Ces combinaisons doivent être utilisées avec précaution et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Inhibiteurs calciques : l'amprénavir peut augmenter les concentrations sériques des inhibiteurs calciques tels l'amlodipine, le diltiazem, la félodipine, l'isradipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine et le vérapamil, ce qui peut induire une augmentation de leur activité et de leur toxicité.
- Produits utilisés dans les troubles de l'érection : compte tenu des données disponibles avec les autres inhibiteurs de protéase, une attention particulière devra être portée en cas de prescription d'inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) chez les patients traités par Agenerase.
L'administration concomitante avec l'Agenerase peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la PDE5, avec un risque d'effets secondaires, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir) : dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les concentrations de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
Par conséquent, l'administration concomitante d'Agenerase/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
- Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du cytochrome CYP3A4, comme la lovastatine et la simvastatine, peuvent atteindre des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de co-administration avec Agenerase. Comme les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Agenerase n'est pas recommandée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du cytochrome CYP3A4. En cas d'administration avec Agenerase, les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine doivent être administrées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du cytochrome CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec les inhibiteurs de protéase. Si un traitement avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.
- Immunosuppresseurs : une surveillance fréquente des concentrations thérapeutiques des immunosuppresseurs est recommandée jusqu'à leur stabilisation, les concentrations plasmatiques de ciclosporine, de rapamycine et de tacrolimus pouvant être augmentées lorsque ceux-ci sont co-administrés avec l'amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Midazolam : le midazolam est très largement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. La co-administration avec Agenerase, avec ou sans ritonavir, peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration d'Agenerase avec les benzodiazépines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, Agenerase ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration d'Agenerase avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam, de 3 à 4 fois leur valeur. Si Agenerase, avec ou sans ritonavir, est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
- Méthadone et dérivés opiacés : l'administration concomitante de méthadone et d'amprénavir a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC de l'énantiomère actif de la méthadone (énantiomère R) de respectivement 25% et 13%, ainsi qu'une diminution de la Cmax, de l'ASC et de la Cmin de l'énantiomère inactif de la méthadone (énantiomère S) de respectivement 48%, 40% et 23%. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'amprénavir devront être surveillés afin de détecter un éventuel syndrome de manque aux opiacés, en particulier si de faibles doses de ritonavir leur sont également administrées. L'administration concomitante de méthadone et d'amprénavir a entraîné une diminution de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin sériques de l'amprénavir de respectivement 30%, 27% et 25% par rapport aux valeurs décrites dans un groupe contrôle historique non apparié. Aucune recommandation d'adaptation posologique ne peut actuellement être faite pour l'amprénavir en cas de co-administration avec la méthadone en raison du manque de fiabilité inhérent aux contrôles historiques non appariés.
- Anticoagulants oraux : une surveillance accrue de l'INR est recommandée lors de l'administration d'Agenerase avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux, en raison d'une possible diminution ou augmentation de leur effet antithrombotique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Stéroïdes : des interactions sont possibles entre les oestrogènes et les progestatifs et l'amprénavir.
Cependant, les informations disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions.
L'administration concomitante de 0,035 mg d'éthinylestradiol et 1,0 mg de noréthistérone a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmin de l'amprénavir de respectivement 22% et 20%, la Cmax étant inchangée. La Cmin de l'éthinylestradiol a été augmentée de 32%, alors que l'ASC et la Cmin de la noréthistérone ont été augmentées de respectivement 18% et 45%. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception.
- Antidépresseurs tricycliques : une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables des antidépresseurs tricycliques (par exemple désipramine et nortriptyline) est recommandée lorsqu'ils sont administrés simultanément à l'Agenerase (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Autres agents : une augmentation des concentrations plasmatiques de certains produits peut également être observée en cas d'association avec l'amprénavir. Ceux-ci incluent : clozapine, cimétidine, dapsone, et loratadine.
Certaines substances [ex : lidocaïne (par voie systémique) et halofantrine] administrées avec Agenerase peuvent entraîner des effets indésirables graves. Leur utilisation concomitante n'est pas recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- Les patients devront être informés de l'importance de se conformer à la posologie recommandée.
- Agenerase solution buvable est administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Agenerase est également disponible sous forme de capsules. La solution buvable d'Agenerase a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsule molle et solution buvable ne sont pas transposables au mg équivalent (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Les patients devront arrêter le traitement par Agenerase solution buvable dès qu'ils seront en mesure d'avaler les capsules d'Agenerase (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients de 4 ans et plus dans l'incapacité d'avaler les capsules : la posologie recommandée d'Agenerase solution buvable est de 17 mg (1,1 ml)/kg trois fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2800 mg par jour, en association à d'autres antirétroviraux (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
Les interactions pharmacocinétiques entre l'amprénavir et de faibles doses de ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase n'ont pas encore été évaluées chez l'enfant. De plus, aucune recommandation posologique ne pouvant être faite sur l'utilisation concomitante d'Agenerase solution buvable et de faibles doses de ritonavir, l'utilisation de cette association doit être évitée chez ces patients.
- Enfants de moins de 4 ans : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques contre-indications et données de sécurité précliniques).
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : bien qu'aucune adaptation posologique de l'amprénavir ne soit considérée comme nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une défaillance rénale (voir rubrique contre-indications).
- Insuffisance hépatique : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications) (voir Résumé des Caractéristiques d'Agenerase capsules molles).
- Les patients devront être informés de l'importance de se conformer à la posologie recommandée.
- Agenerase solution buvable est administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Agenerase est également disponible sous forme de capsules. La solution buvable d'Agenerase a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsule molle et solution buvable ne sont pas transposables au mg équivalent (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Les patients devront arrêter le traitement par Agenerase solution buvable dès qu'ils seront en mesure d'avaler les capsules d'Agenerase (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients de 4 ans et plus dans l'incapacité d'avaler les capsules : la posologie recommandée d'Agenerase solution buvable est de 17 mg (1,1 ml)/kg trois fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2800 mg par jour, en association à d'autres antirétroviraux (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
Les interactions pharmacocinétiques entre l'amprénavir et de faibles doses de ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase n'ont pas encore été évaluées chez l'enfant. De plus, aucune recommandation posologique ne pouvant être faite sur l'utilisation concomitante d'Agenerase solution buvable et de faibles doses de ritonavir, l'utilisation de cette association doit être évitée chez ces patients.
- Enfants de moins de 4 ans : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques contre-indications et données de sécurité précliniques).
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : bien qu'aucune adaptation posologique de l'amprénavir ne soit considérée comme nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une défaillance rénale (voir rubrique contre-indications).
- Insuffisance hépatique : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications) (voir Résumé des Caractéristiques d'Agenerase capsules molles).
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Ne pas conserver la solution buvable plus de 15 jours après ouverture du flacon.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Ne pas conserver la solution buvable plus de 15 jours après ouverture du flacon.
Sans objet.
Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec Agenerase. En cas de surdosage, une surveillance médicale adaptée avec un éventuel traitement symptomatique devra être mise en place, si nécessaire (voir rubrique effets indésirables). Agenerase solution buvable contient une quantité élevée de propylèneglycol (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite des anomalies acido-basiques. Le propylèneglycol peut être éliminé par hémodialyse. Toutefois, l'amprénavir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse contribue à réduire les taux sanguins d'amprénavir.
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE PROTEASE ; code ATC : J05AE05.
MECANISME D'ACTION :
- L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir.
- Activité antivirale in vitro :
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
RESISTANCE :
- In vitro :
Des isolats de VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l'amprénavir ont été sélectionnés pendant des études in vitro de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée aux virus ayant développé les mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
- In vivo :
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux ou par un Inhibiteur de Protéase (IP) :
[Note : Agenerase n'est pas approuvé chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)].
. Différents schémas thérapeutiqes ont été évaluées dans les programmes de développement d'amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L'analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I + I47V, I50V, I54L/M et I84V.
. D'autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, et I93L.
. Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, comme avec d'autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient rarement observées. Dans l'essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
. Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l'analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP) :
. Amprénavir :
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude PRO30017 (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
. Fosamprénavir :
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour : n = 107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V et L90M.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ritonavir.
ANALYSES BASEES SUR UN TEST DE RESISTANCE GENOTYPIQUE :
Les systèmes d'interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protéase. L'actuel algorithme de l'ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l'association fosamprénavir/ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d'au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu'à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés pour l'analyse des résultats de test de résistance.
ANALYSES BASEES SUR UN TEST DE RESISTANCE PHENOTYPIQUE :
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
RESISTANCE CROISEE :
- Des isolats du VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l'amprénavir ont été sélectionnés au cours des études in vitro de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M. Chacun de ces 4 profils génétiques, associé à une sensibilité réduite à l'amprénavir, produit des résistances croisées au ritonavir alors que la sensibilité à l'indinavir, au nelfinavir et au saquinavir est généralement conservée. Des données sur les résistances croisées entre l'amprénavir et les autres inhibiteurs de protéase sont actuellement disponibles pour ces 4 voies de résistance au fosamprénavir, seul ou en association avec d'autres mutations. Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l'amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ritonavir (quatre souches sur 24). Inversement, l'amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d'autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.
- Poursuivre un traitement par inhibiteur de protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase. Il est recommandé de suspendre précocement un traitement inefficace afin de limiter l'accumulation de multiples mutations qui peuvent être préjudiciables à un traitement de sauvetage ultérieur.
- Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
- Il n'est pas recommandé d'utiliser Agenerase en monothérapie du fait du risque d'apparition rapide de virus résistants.
EXPERIENCE CLINIQUE :
- Adultes prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), traités par Agenerase boosté, capsules molles :
. L'efficacité d'Agenerase boosté par ritonavir 100 mg deux fois par jour a été démontrée dans l'étude PRO30017, étude randomisée, en ouvert dans laquelle les patients prétraités par IP et en échec virologique (charge virale > = 1000 copies/ml) recevaient soit de l'Agenerase (600 mg deux fois par jour) en association avec du ritonavir (100 mg deux fois par jour) et des analogues nucléosidiques (INTI), soit une association antirétrovirale standard contenant un IP de référence principalement boosté par de faibles doses de ritonavir.
. Cent soixante trois (163) patients porteurs d'un virus sensible à Agenerase, à au moins un autre IP ainsi qu'à au moins un INTI ont été inclus dans la sous-étude A de l'étude PRO30017. L'analyse principale évaluait la non-infériorité de l'association Agenerase/ritonavir par rapport à un IP de référence à la 16ème semaine en se basant sur l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) en fonction du temps, exprimée en aire sous la courbe, avec une marge de non-infériorité de 0,4 log10 copies/ml.
RESULTATS A LA 16EME SEMAINE :
Amprénavir/ritonavir (n = 80) // Inhibiteur de protéase de référence (n = 83) : Indinavir/RTV (29%) Lopinavir/RTV (36%) Saquinavir/RTV (20%).
- Caractéristiques à l'inclusion :
. Charge virale ARN VIH-1 médiane (intervalle) :
4,11 log10 copies/ml (2,51-5,97) // 4,10 log10 copies/ml (2,34-6,07).
. Taux médian de CD4 (intervalle) :
265 cellules/ml (8-837) // 322 cellules/ml (36-955).
. Nombre d'IP pris avant l'inclusion :
1 : 27 (34%) // 25 (30%).
2 : 18 (23%) // 29 (35%).
> = 3 : 35 (44%) // 29 (35%).
. Nombre médian de mutations primaires aux IP(1) :
1,0 (intervalle 0-2) // 1,0 (intervalle 0-2).
. Nombre de INTIs pris avant l'inclusion :
> = 4 : 49 (61%) // 40 (48%).
- Résultats(a) :
. Evolution moyenne de la charge virale exprimée en aire sous la courbe :
-1,315 log10 copies/ml // -1,343 log10 copies/ml.
Différence selon le traitement : 0,043(b) log10 copies/ml (-0,250, 0,335)(c).
. Pourcentage de patients avec taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml :
66% // 70%.
Différence selon le traitement : 6% (-21,9)(c).
(1)Les mutations primaires sont définies par l'IAS USA 2002 au moment de l'analyse initiale : D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
(a)Population en intention de traiter (Exposée) : analyse observée.
(b)Différence stratifiée moyenne.
(c)Intervalle de confiance à 95%.
- Enfants lourdement prétraités, Agenerase non boosté :
. L'efficacité d'Agenerase non boosté a été démontré dans deux études cliniques non contrôlées incluant 288 enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 18 ans, parmi lesquels 152 avaient déjà reçu des IP. Les études ont évalué Agenerase solution buvable et capsules aux doses de 15 mg/kg trois fois par jour, 20 mg/kg trois fois par jour, 20 mg/kg deux fois par jour et 22,5 mg/kg deux fois par jour bien que la majorité des patients ait reçu 20 mg/kg deux fois par jour. Les patients âgés d'au moins 13 ans et pesant au moins 50 kg ont reçu Agenerase à la dose de 1200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas eu d'utilisation concomitante de faibles doses de ritonavir et la majorité des sujets prétraités par IP avait déjà été préalablement exposés à au moins un (78%) ou deux (42%) des INTIs associées avec Agenerase. A la 48ème semaine, environ 25% des patients avait une charge virale ARN VIH-1 < 10000 copies/ml et 9% < 400 copies/ml avec une variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion de 26 CD4+ / mm3 (n = 74).
Sur la base de ces données, le bénéfice attendu d'Agenerase non boosté par ritonavir lors de l'optimisation d'une thérapie chez des enfants prétraités par IP doit être considéré avec prudence.
. Il n'y a pas de donnée sur l'efficacité d'Agenerase boosté par ritonavir chez les enfants.
MECANISME D'ACTION :
- L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir.
- Activité antivirale in vitro :
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
RESISTANCE :
- In vitro :
Des isolats de VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l'amprénavir ont été sélectionnés pendant des études in vitro de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée aux virus ayant développé les mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
- In vivo :
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux ou par un Inhibiteur de Protéase (IP) :
[Note : Agenerase n'est pas approuvé chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)].
. Différents schémas thérapeutiqes ont été évaluées dans les programmes de développement d'amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L'analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I + I47V, I50V, I54L/M et I84V.
. D'autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, et I93L.
. Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, comme avec d'autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient rarement observées. Dans l'essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
. Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l'analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP) :
. Amprénavir :
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude PRO30017 (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
. Fosamprénavir :
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour : n = 107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V et L90M.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ritonavir.
ANALYSES BASEES SUR UN TEST DE RESISTANCE GENOTYPIQUE :
Les systèmes d'interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protéase. L'actuel algorithme de l'ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l'association fosamprénavir/ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d'au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu'à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés pour l'analyse des résultats de test de résistance.
ANALYSES BASEES SUR UN TEST DE RESISTANCE PHENOTYPIQUE :
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
RESISTANCE CROISEE :
- Des isolats du VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l'amprénavir ont été sélectionnés au cours des études in vitro de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M. Chacun de ces 4 profils génétiques, associé à une sensibilité réduite à l'amprénavir, produit des résistances croisées au ritonavir alors que la sensibilité à l'indinavir, au nelfinavir et au saquinavir est généralement conservée. Des données sur les résistances croisées entre l'amprénavir et les autres inhibiteurs de protéase sont actuellement disponibles pour ces 4 voies de résistance au fosamprénavir, seul ou en association avec d'autres mutations. Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l'amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ritonavir (quatre souches sur 24). Inversement, l'amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d'autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.
- Poursuivre un traitement par inhibiteur de protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase. Il est recommandé de suspendre précocement un traitement inefficace afin de limiter l'accumulation de multiples mutations qui peuvent être préjudiciables à un traitement de sauvetage ultérieur.
- Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
- Il n'est pas recommandé d'utiliser Agenerase en monothérapie du fait du risque d'apparition rapide de virus résistants.
EXPERIENCE CLINIQUE :
- Adultes prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), traités par Agenerase boosté, capsules molles :
. L'efficacité d'Agenerase boosté par ritonavir 100 mg deux fois par jour a été démontrée dans l'étude PRO30017, étude randomisée, en ouvert dans laquelle les patients prétraités par IP et en échec virologique (charge virale > = 1000 copies/ml) recevaient soit de l'Agenerase (600 mg deux fois par jour) en association avec du ritonavir (100 mg deux fois par jour) et des analogues nucléosidiques (INTI), soit une association antirétrovirale standard contenant un IP de référence principalement boosté par de faibles doses de ritonavir.
. Cent soixante trois (163) patients porteurs d'un virus sensible à Agenerase, à au moins un autre IP ainsi qu'à au moins un INTI ont été inclus dans la sous-étude A de l'étude PRO30017. L'analyse principale évaluait la non-infériorité de l'association Agenerase/ritonavir par rapport à un IP de référence à la 16ème semaine en se basant sur l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) en fonction du temps, exprimée en aire sous la courbe, avec une marge de non-infériorité de 0,4 log10 copies/ml.
RESULTATS A LA 16EME SEMAINE :
Amprénavir/ritonavir (n = 80) // Inhibiteur de protéase de référence (n = 83) : Indinavir/RTV (29%) Lopinavir/RTV (36%) Saquinavir/RTV (20%).
- Caractéristiques à l'inclusion :
. Charge virale ARN VIH-1 médiane (intervalle) :
4,11 log10 copies/ml (2,51-5,97) // 4,10 log10 copies/ml (2,34-6,07).
. Taux médian de CD4 (intervalle) :
265 cellules/ml (8-837) // 322 cellules/ml (36-955).
. Nombre d'IP pris avant l'inclusion :
1 : 27 (34%) // 25 (30%).
2 : 18 (23%) // 29 (35%).
> = 3 : 35 (44%) // 29 (35%).
. Nombre médian de mutations primaires aux IP(1) :
1,0 (intervalle 0-2) // 1,0 (intervalle 0-2).
. Nombre de INTIs pris avant l'inclusion :
> = 4 : 49 (61%) // 40 (48%).
- Résultats(a) :
. Evolution moyenne de la charge virale exprimée en aire sous la courbe :
-1,315 log10 copies/ml // -1,343 log10 copies/ml.
Différence selon le traitement : 0,043(b) log10 copies/ml (-0,250, 0,335)(c).
. Pourcentage de patients avec taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml :
66% // 70%.
Différence selon le traitement : 6% (-21,9)(c).
(1)Les mutations primaires sont définies par l'IAS USA 2002 au moment de l'analyse initiale : D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
(a)Population en intention de traiter (Exposée) : analyse observée.
(b)Différence stratifiée moyenne.
(c)Intervalle de confiance à 95%.
- Enfants lourdement prétraités, Agenerase non boosté :
. L'efficacité d'Agenerase non boosté a été démontré dans deux études cliniques non contrôlées incluant 288 enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 18 ans, parmi lesquels 152 avaient déjà reçu des IP. Les études ont évalué Agenerase solution buvable et capsules aux doses de 15 mg/kg trois fois par jour, 20 mg/kg trois fois par jour, 20 mg/kg deux fois par jour et 22,5 mg/kg deux fois par jour bien que la majorité des patients ait reçu 20 mg/kg deux fois par jour. Les patients âgés d'au moins 13 ans et pesant au moins 50 kg ont reçu Agenerase à la dose de 1200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas eu d'utilisation concomitante de faibles doses de ritonavir et la majorité des sujets prétraités par IP avait déjà été préalablement exposés à au moins un (78%) ou deux (42%) des INTIs associées avec Agenerase. A la 48ème semaine, environ 25% des patients avait une charge virale ARN VIH-1 < 10000 copies/ml et 9% < 400 copies/ml avec une variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion de 26 CD4+ / mm3 (n = 74).
Sur la base de ces données, le bénéfice attendu d'Agenerase non boosté par ritonavir lors de l'optimisation d'une thérapie chez des enfants prétraités par IP doit être considéré avec prudence.
. Il n'y a pas de donnée sur l'efficacité d'Agenerase boosté par ritonavir chez les enfants.
ABSORPTION : après administration orale, l'amprénavir est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue est inconnue, en raison de l'absence d'une formulation intraveineuse utilisable chez l'homme. Environ 90% d'une dose d'amprénavir radiomarqué administrée par voie orale ont été retrouvés dans l'urine et les fèces, principalement sous forme de métabolites de l'amprénavir. Après administration orale, le délai moyen d'obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax) de l'amprénavir est compris entre 1 et 2 heures pour la capsule molle, et est compris entre 0,5 à 1 heure pour la solution buvable. Un second pic est observé après 10 à 12 heures, et pourrait correspondre, soit à une absorption tardive, soit à une recirculation entéro-hépatique.
- Aux posologies thérapeutiques (1200 mg deux fois par jour), la Cmax moyenne à l'état d'équilibre de l'amprénavir (capsule molle) est de 5,36 µg/ml (0,92-9,81) et la Cmin à l'état d'équilibre est de 0,28 µg/ml (0,12-0,51). L'ASC moyenne sur un intervalle d'administration de 12 heures est de 18,46 µg.h/ml (3,02-32,95). Les capsules à 50 mg et à 150 mg se sont avérées bioéquivalentes. A doses équivalentes, la solution buvable est moins biodisponible que les capsules, avec une baisse de l'ASC et de la Cmax d'environ 14% et 19%, respectivement (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Bien que l'administration de l'amprénavir avec de la nourriture entraîne une diminution de 25% de l'ASC, ceci n'a pas d'influence sur la concentration d'amprénavir à 12 heures (C12). La concentration minimale à l'état d'équilibre (Cmin) n'est donc pas influencée par la prise de nourriture malgré l'effet de la nourriture sur la vitesse et le taux d'absorption.
DISTRIBUTION : le volume apparent de distribution est important, d'environ 430 litres (6 L/kg pour un poids corporel de 70 kg), l'amprénavir pénétrant librement dans les tissus. La concentration d'amprénavir dans le liquide céphalorachidien représente moins de 1% de la concentration plasmatique.
- Dans les études in vitro, le taux de liaison aux protéines de l'amprénavir est d'environ 90%. L'amprénavir est principalement lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) mais également à l'albumine. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n'est vraisemblablement pas modifiée. Bien que la concentration de la fraction libre de la substance active reste constante en valeur absolue, le pourcentage de cette fraction libre fluctuera directement en fonction de la concentration totale à l'état d'équilibre, de la Cmax à la Cmin au cours d'un intervalle d'administration. Ceci entraînera une modification du volume apparent de distribution de la substance active totale, mais le volume de distribution de la fraction libre ne sera pas modifié.
- Des interactions cliniquement significatives, dues au déplacement de la liaison aux protéines par des médicaments principalement liés à l'AAG, ne sont généralement pas observées. Par conséquent, des interactions médicamenteuses avec l'amprénavir en raison d'un déplacement de la liaison protéique sont très improbables.
METABOLISME : l'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 3% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. L'amprénavir est à la fois substrat et inhibiteur du CYP3A4. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du cytochrome 3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Agenerase (voir rubriques contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
ELIMINATION : la demi-vie d'élimination plasmatique de l'amprénavir est comprise entre 7,1 et 10,6 heures. Après administration orale de doses multiples d'amprénavir (1200 mg deux fois par jour), on n'observe aucune accumulation significative de la substance active. L'élimination de l'amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 3% du produit excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites et la forme inchangée de l'amprénavir retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14% et 75% de la dose administrée d'amprénavir.
POPULATIONS SPECIFIQUES :
- Enfants : la pharmacocinétique de l'amprénavir chez l'enfant de 4 ans ou plus est comparable à celle observée chez l'adulte. Des posologies de 20 mg/kg deux fois par jour et de 15 mg/kg trois fois par jour d'Agenerase capsules ont permis d'atteindre des imprégnations plasmatiques d'amprénavir journalières similaires à celles obtenues à la posologie de l'adulte (1200 mg deux fois par jour). La solution buvable d'amprénavir a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsules molles et solution buvable ne sont pas superposables au mg équivalent.
- Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'amprénavir n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
- Insuffisants rénaux : aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 3% de la dose d'amprénavir administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de l'amprénavir devrait être minimale. Par conséquent, aucune modification de la posologie initiale ne semble nécessaire.
- Insuffisants hépatiques : la pharmacocinétique de l'amprénavir est significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'ASC est augmentée d'environ 3 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et est quadruplée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. La clairance est diminuée de la même façon que l'ASC.
Agenerase solution buvable est contre-indiqué en cas d'insuffisance ou de défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications).
- Aux posologies thérapeutiques (1200 mg deux fois par jour), la Cmax moyenne à l'état d'équilibre de l'amprénavir (capsule molle) est de 5,36 µg/ml (0,92-9,81) et la Cmin à l'état d'équilibre est de 0,28 µg/ml (0,12-0,51). L'ASC moyenne sur un intervalle d'administration de 12 heures est de 18,46 µg.h/ml (3,02-32,95). Les capsules à 50 mg et à 150 mg se sont avérées bioéquivalentes. A doses équivalentes, la solution buvable est moins biodisponible que les capsules, avec une baisse de l'ASC et de la Cmax d'environ 14% et 19%, respectivement (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Bien que l'administration de l'amprénavir avec de la nourriture entraîne une diminution de 25% de l'ASC, ceci n'a pas d'influence sur la concentration d'amprénavir à 12 heures (C12). La concentration minimale à l'état d'équilibre (Cmin) n'est donc pas influencée par la prise de nourriture malgré l'effet de la nourriture sur la vitesse et le taux d'absorption.
DISTRIBUTION : le volume apparent de distribution est important, d'environ 430 litres (6 L/kg pour un poids corporel de 70 kg), l'amprénavir pénétrant librement dans les tissus. La concentration d'amprénavir dans le liquide céphalorachidien représente moins de 1% de la concentration plasmatique.
- Dans les études in vitro, le taux de liaison aux protéines de l'amprénavir est d'environ 90%. L'amprénavir est principalement lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) mais également à l'albumine. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n'est vraisemblablement pas modifiée. Bien que la concentration de la fraction libre de la substance active reste constante en valeur absolue, le pourcentage de cette fraction libre fluctuera directement en fonction de la concentration totale à l'état d'équilibre, de la Cmax à la Cmin au cours d'un intervalle d'administration. Ceci entraînera une modification du volume apparent de distribution de la substance active totale, mais le volume de distribution de la fraction libre ne sera pas modifié.
- Des interactions cliniquement significatives, dues au déplacement de la liaison aux protéines par des médicaments principalement liés à l'AAG, ne sont généralement pas observées. Par conséquent, des interactions médicamenteuses avec l'amprénavir en raison d'un déplacement de la liaison protéique sont très improbables.
METABOLISME : l'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 3% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. L'amprénavir est à la fois substrat et inhibiteur du CYP3A4. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du cytochrome 3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Agenerase (voir rubriques contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
ELIMINATION : la demi-vie d'élimination plasmatique de l'amprénavir est comprise entre 7,1 et 10,6 heures. Après administration orale de doses multiples d'amprénavir (1200 mg deux fois par jour), on n'observe aucune accumulation significative de la substance active. L'élimination de l'amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 3% du produit excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites et la forme inchangée de l'amprénavir retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14% et 75% de la dose administrée d'amprénavir.
POPULATIONS SPECIFIQUES :
- Enfants : la pharmacocinétique de l'amprénavir chez l'enfant de 4 ans ou plus est comparable à celle observée chez l'adulte. Des posologies de 20 mg/kg deux fois par jour et de 15 mg/kg trois fois par jour d'Agenerase capsules ont permis d'atteindre des imprégnations plasmatiques d'amprénavir journalières similaires à celles obtenues à la posologie de l'adulte (1200 mg deux fois par jour). La solution buvable d'amprénavir a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsules molles et solution buvable ne sont pas superposables au mg équivalent.
- Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'amprénavir n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
- Insuffisants rénaux : aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 3% de la dose d'amprénavir administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de l'amprénavir devrait être minimale. Par conséquent, aucune modification de la posologie initiale ne semble nécessaire.
- Insuffisants hépatiques : la pharmacocinétique de l'amprénavir est significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'ASC est augmentée d'environ 3 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et est quadruplée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. La clairance est diminuée de la même façon que l'ASC.
Agenerase solution buvable est contre-indiqué en cas d'insuffisance ou de défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications).
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée (voir rubrique effets indésirables).
- Au cours des études de carcinogenèse à long terme réalisées avec l'amprénavir chez la souris et le rat, des adénomes hépatocellulaires bénins ont été observés chez les mâles à un niveau d'exposition systémique équivalent à 2 fois (souris) et 3,8 fois (rat) celui observé chez l'Homme recevant 1200 mg deux fois par jour d'amprénavir seul.
Chez la souris mâle, une altération des foyers hépatocellulaires a été observée pour des doses équivalentes à au moins 2 fois l'exposition thérapeutique chez l'Homme.
- Une incidence plus élevée de carcinome hépatocellulaire a été observée dans tous les groupes de souris mâles traités par amprénavir. Cependant, cette augmentation ne s'est pas révélée statistiquement significative par rapport aux souris mâles des groupes contrôles. Le mécanisme d'apparition des adénomes et carcinomes hépatocellulaires observés lors de ces études n'a pas été élucidé. La signification des effets observés est donc incertaine chez l'Homme. Néanmoins, d'après les données d'exposition systémique issues à la fois des études cliniques et après mise sur le marché, peu d'éléments sont en faveur d'une pertinence clinique.
- L'amprénavir ne s'est avéré ni mutagène, ni génotoxique dans une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, y compris dans les tests de mutation bactérienne (test d'Ames), du lymphome de souris, du micronucleus chez le rat, et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes circulants humains.
- Dans les études de toxicité réalisées chez l'animal adulte, les observations cliniquement significatives se sont limitées à des atteintes hépatiques et à des troubles gastro-intestinaux. La toxicité hépatique a consisté en une élévation des enzymes hépatiques, une augmentation du poids du foie, des anomalies à l'examen microscopique du foie incluant une nécrose des hépatocytes. Cette toxicité hépatique peut être surveillée et décelée en pratique clinique par dosage des ASAT, ALAT et phosphatases alcalines. Toutefois, aucune hépatotoxicité significative n'a été observée chez les patients traités lors des essais cliniques, que ce soit lors de l'administration d'Agenerase ou après son arrêt.
- L'amprénavir n'affecte pas la fertilité.
- Aucun potentiel sensibilisant, ni toxicité locale, n'ont été observés chez l'animal. Cependant, une légère irritation oculaire a été mise en évidence chez le lapin.
- Les études de toxicité menées chez le jeune animal traité à partir de l'âge de quatre jours ont révélé une mortalité élevée, tant chez les animaux témoins que chez les animaux ayant reçu de l'amprénavir. Ces résultats suggèrent que, chez le jeune animal, les voies métaboliques sont incomplètement développées, celui-ci ne pouvant éliminer l'amprénavir ou certains composants de la formulation (ex : propylèneglycol, PEG400). Toutefois, la possibilité de survenue d'une réaction anaphylactique associée au PEG400 ne peut pas être exclue. Lors des études cliniques, la tolérance et l'efficacité d'Agenerase chez l'enfant âgé de moins de quatre ans n'ont pas encore été établies.
- Chez la souris, la rate et la lapine gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofoetal. Cependant, pour des imprégnations plasmatiques systémiques significativement plus faibles (lapin) ou non significativement plus élevées (rat) que l'imprégnation attendue chez l'homme à doses thérapeutiques, un certain nombre de modifications mineures, comprenant un allongement du thymus et des variations squelettiques mineures, a été constaté indiquant un retard de développement.
Une augmentation dose-dépendante du poids du placenta a été observée chez le rat et le lapin, ce qui peut indiquer des effets sur la fonction placentaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer et traitées par Agenerase d'utiliser une méthode efficace de contraception mécanique.
Chez la souris mâle, une altération des foyers hépatocellulaires a été observée pour des doses équivalentes à au moins 2 fois l'exposition thérapeutique chez l'Homme.
- Une incidence plus élevée de carcinome hépatocellulaire a été observée dans tous les groupes de souris mâles traités par amprénavir. Cependant, cette augmentation ne s'est pas révélée statistiquement significative par rapport aux souris mâles des groupes contrôles. Le mécanisme d'apparition des adénomes et carcinomes hépatocellulaires observés lors de ces études n'a pas été élucidé. La signification des effets observés est donc incertaine chez l'Homme. Néanmoins, d'après les données d'exposition systémique issues à la fois des études cliniques et après mise sur le marché, peu d'éléments sont en faveur d'une pertinence clinique.
- L'amprénavir ne s'est avéré ni mutagène, ni génotoxique dans une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, y compris dans les tests de mutation bactérienne (test d'Ames), du lymphome de souris, du micronucleus chez le rat, et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes circulants humains.
- Dans les études de toxicité réalisées chez l'animal adulte, les observations cliniquement significatives se sont limitées à des atteintes hépatiques et à des troubles gastro-intestinaux. La toxicité hépatique a consisté en une élévation des enzymes hépatiques, une augmentation du poids du foie, des anomalies à l'examen microscopique du foie incluant une nécrose des hépatocytes. Cette toxicité hépatique peut être surveillée et décelée en pratique clinique par dosage des ASAT, ALAT et phosphatases alcalines. Toutefois, aucune hépatotoxicité significative n'a été observée chez les patients traités lors des essais cliniques, que ce soit lors de l'administration d'Agenerase ou après son arrêt.
- L'amprénavir n'affecte pas la fertilité.
- Aucun potentiel sensibilisant, ni toxicité locale, n'ont été observés chez l'animal. Cependant, une légère irritation oculaire a été mise en évidence chez le lapin.
- Les études de toxicité menées chez le jeune animal traité à partir de l'âge de quatre jours ont révélé une mortalité élevée, tant chez les animaux témoins que chez les animaux ayant reçu de l'amprénavir. Ces résultats suggèrent que, chez le jeune animal, les voies métaboliques sont incomplètement développées, celui-ci ne pouvant éliminer l'amprénavir ou certains composants de la formulation (ex : propylèneglycol, PEG400). Toutefois, la possibilité de survenue d'une réaction anaphylactique associée au PEG400 ne peut pas être exclue. Lors des études cliniques, la tolérance et l'efficacité d'Agenerase chez l'enfant âgé de moins de quatre ans n'ont pas encore été établies.
- Chez la souris, la rate et la lapine gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofoetal. Cependant, pour des imprégnations plasmatiques systémiques significativement plus faibles (lapin) ou non significativement plus élevées (rat) que l'imprégnation attendue chez l'homme à doses thérapeutiques, un certain nombre de modifications mineures, comprenant un allongement du thymus et des variations squelettiques mineures, a été constaté indiquant un retard de développement.
Une augmentation dose-dépendante du poids du placenta a été observée chez le rat et le lapin, ce qui peut indiquer des effets sur la fonction placentaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer et traitées par Agenerase d'utiliser une méthode efficace de contraception mécanique.
Tout produit inutilisé doit être éliminé selon la réglementation en vigueur.
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
La solution buvable est translucide, de couleur jaune pâle à jaune, aromatisée au raisin, au chewing-gum et à la menthe.
Flacon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD) contenant 240 ml de solution buvable. Une mesurette de 20 ml est fournie dans la boîte.